Spider-Man: Friend or Foe daagt spelers uit om te verslaan en vervolgens de krachten te bundelen met beruchte film-nemeses, waaronder Doc Ock, Green Goblin, Venom en Sandman, en andere klassieke Spider-Man-personages. Spelers gaan op een wereldwijde zoektocht om een kwaadaardige dreiging te overwinnen door Spider-Man en een van de vele Super Hero- of Super Villain-sidekicks te besturen, terwijl ze unieke vechtbewegingen en -stijlen beheersen terwijl ze tussen personages wisselen om teamcombo's uit te voeren en vijanden te verslaan.
Spider-Man: Friend or Foe beschikt over een unieke coöpmodus waarin een vriend op elk moment aan het spel kan deelnemen en de controle kan krijgen over Spidey's sidekick terwijl ze zij aan zij door het spel vechten en favoriete levels opnieuw spelen.
